Wang y sus colegas publicaron las primeras colisiones de MD5 en 2004; Stevens, Lenstra y de Weger hicieron prácticas las colisiones de prefijo elegido en 2007, y en 2008 un equipo las usó para obtener un certificado de CA intermedia fraudulento de una CA comercial que todavía firmaba con MD5. El malware Flame (2012) usó una colisión de prefijo elegido de MD5 para falsificar un certificado de firma de código de Microsoft. Hoy las colisiones se obtienen en segundos en un equipo portátil.
El RFC 6151 (2011) establece que MD5 no debe usarse donde se requiera resistencia a colisiones; el RFC 9155 eliminó las firmas MD5 de TLS 1.2. HMAC-MD5 y MD5 como suma de comprobación sin adversario (para detectar corrupción accidental o como clave de caché) no están rotos de la misma manera, pero no hay motivo para elegir MD5 en diseños nuevos cuando SHA-256 suele ser más rápido en las CPU modernas (en un núcleo de Apple M4 Max, OpenSSL 3.6.5 calcula MD5 a unos 0,86 GB/s y SHA-256 a 2,85 GB/s).