Wang und Kollegen veröffentlichten 2004 die ersten MD5-Kollisionen; Stevens, Lenstra und de Weger machten 2007 Chosen-Prefix-Kollisionen praxistauglich, und 2008 nutzte ein Team sie, um von einer kommerziellen CA, die noch mit MD5 signierte, ein gefälschtes Zwischenzertifikat zu erhalten. Die Schadsoftware Flame (2012) fälschte mit einer MD5-Chosen-Prefix-Kollision ein Codesignatur-Zertifikat von Microsoft. Heute dauern Kollisionen auf einem Laptop Sekunden.
RFC 6151 (2011) legt fest, dass MD5 nicht verwendet werden darf, wo Kollisionsresistenz erforderlich ist; RFC 9155 hat MD5-Signaturen aus TLS 1.2 entfernt. HMAC-MD5 und MD5 als Prüfsumme ohne Angreifer (zum Erkennen versehentlicher Beschädigung, als Cache-Schlüssel) sind nicht in gleicher Weise gebrochen, doch es gibt keinen Grund, MD5 für Neuentwicklungen zu wählen, wenn SHA-256 auf modernen CPUs oft schneller ist (auf einem Kern eines Apple M4 Max hasht OpenSSL 3.6.5 MD5 mit etwa 0,86 GB/s und SHA-256 mit 2,85 GB/s).